近年来，细菌对抗菌药物的耐药问题，已经引起了国际社会的高度关注。 1.世界各国颁布遏制细菌耐药国家行动计划 自世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2014年提出《控制细菌耐药全球行动计划（草案）》以来，已经有多个国家先后发布了相应的“遏制细菌耐药国家行动计划”，旨在应对“紧迫而严重的”细菌耐抗菌药物的威胁。 美国于2015年3月就发布了《National Action Plan for Combating Antibiotic-resistant Bacteria，抗击耐药细菌的国家行动计划》，在该计划中强调了美国联邦政府和相关机构必须采取重要措施，以解决耐药细菌增加的问题。同时提出了科学地使用抗生素将有助于减缓耐药细菌的出现；还推荐了疾病监测的“one health，一体化健康”的方法，要注重整合多重监测网络的数据，提供更优质的信息，比如详细的基因组数据，将会提高对细菌耐药性的监测和控制能力，及时跟踪不同条件下的耐药菌。这两点是美国未来5年内，在抗击耐药细菌的国家行动计划中设定的两个主要目标。 日本国于2016年4月1日也提出了有关严格控制抗菌药物使用的行动计划，目标是到2020年将抗菌药物的用量减少到1/3。一些抗菌药物使用量比较大的亚洲国家（如印度、越南、韩国和泰国等），都在降低抗菌药物耐药风险方面采取了一些措施。我国卫生计生委、发改委、环境保护部、农业农村部等14个部门，于2016年联合印发了《遏制细菌耐药性国家行动计划（2016-2020年）》，其目标就是在国家层面实施综合治理策略和措施，对抗菌药物的研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强监管，加强宣传教育和国际交流合作，应对细菌耐药带来的风险挑战。随后，农业农村部还颁布了《2017年动物源细菌耐药性监测计划》，要求在全国范围内开展对动物源细菌耐药性的监测工作。在所有的遏制细菌耐药性行动计划中，均明确提出了有关环境保护的相关工作内容。 2.抗生素的贡献与面临的问题 1932年，德国拜耳实验室病理和细菌学研究所主任格哈德·J·P·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk），研制成功了世界上第一种合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agent），这是一种磺胺类抗菌药（Sulfonamide antibacterial），被称为百浪多息（Prontosil）。这也是人类征服链球菌（Streptococcus sp.）引起的各类感染性疾病的第一个抗菌素类药物。格哈德·J·P·多马克因此项研究成果，获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。 青霉素（Penicillin）、原子弹和雷达被人们认为是第二次世界大战中科学技术上最伟大的三项发明。亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）、保罗·约翰·弗洛里（Paul John Flory）和恩斯特·博瑞斯·钱恩（Ernst Boris Chain）等三人，因为青霉素的发现和应用研究成果，分享了1945年的诺贝尔医学奖。 1943年，美国的土壤微生物学家塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman），发现了链霉素（Streptomycin），随后的试验研究结果证明链霉素是第一个能有效对抗人类结核病的抗生素。因此，塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼因这项研究成果，获得了1952年的诺贝尔生理学或医学奖。 自上世纪30年代研发第一个磺胺类抗菌药物百浪多息，40年代发现第一个抗生素类药物青霉素以来，已经有大量的抗菌药物被研发出来并成功地应用。正是这些抗菌药物的成功应用，拯救了无数人的生命，很多抗菌药物在各种常见细菌性疾病的治疗中，都发挥出了巨大的作用。抗菌药物在人类与各种细菌性疾病的斗争史上，发挥的巨大作用是不容置疑的。 然而，细菌对抗菌药物的耐药问题也是在人类研制出抗菌药物之前就已经存在的，而且伴随着人们大量使用抗菌药物而逐渐严重起来了。微生物学家告诉我们，微生物在漫长的进化过程中，部分微生物获得了产生一类被人们称为“抗生素，antibiotic”的化学物质能力，而且这类物质能抑制或者杀死其他种类的微生物。与此同时，微生物也平行地进化出相应的抵抗这些化学物质的能力，这种能力被人们称为“抗药性，drug resistance”。也就是说，微生物在人类发现和使用抗菌药物之前的亿万年，就已经具备了抗药性。有研究报道指出，在墨西哥的龙舌兰洞穴（The tequila cave），发现了隐藏于洞穴中400万年的类芽孢杆菌（Paenibacillus Ash，Priest&Collin，1994），对包括达托霉素（Daptomycin）在内的7~8种抗菌药物均显示出了抗药性。 微生物体内无论是产生“抗生素”还是“耐药分子”，其化学本质都不过是微生物的代谢产物，都是需要参与微生物的生理代谢的。在自然生态中的微生物体内存在的丰富多样的基因，就是微生物产生耐药性的遗传基础。即使没有人类活动和使用抗菌药物的影响，微生物的耐药性和抗生素抗性基因（Antibiotic Resistance Genes，ARGs）也是客观存在的。 不过，在大量抗菌药物被广泛使用后（包括在人类医学临床及畜牧养殖中使用）以及受到人类现代化生活方式的影响，加速驱动了微生物体内“前体”或“隐身”耐药基因的进化，以及耐药基因从环境菌株向病原菌株及在病原菌株之间的转移速度，从而细菌得到了更为多样、更为丰富、流动性更强的耐药基因。也就是说，是由于人们对抗菌药物无序地大量使用，而催生了所谓“超级细菌”（superbug）的出现。而由于新抗菌药物的开发速度远远跟不上微生物产生耐药性的速度，导致人类已经快速地进入了所谓的“后抗生素时代”，意味着人类即将进入无抗生素可用的时代。 可以预见的是，如果我们不能在有限的时间内寻求到能替代抗生素类药物的新物质与技术，人类将在面对大量细菌性疾病时陷于束手无策的境地。2017年度世界银行在发布报告中，阐述了耐药菌对全球的经济威胁，推测在出现高水平耐药菌的情况下，到2050年，全世界将损失年国内生产总值（Gross Domestic Product，GDP）的3.8%，并且于2030年将新增2400万面临赤贫人口，而且其中大多数赤贫人口将出现是在低收入国家，将导致世界银行对2030年消除贫困的目标更加难以实现。 3.水产养殖环境中的耐药细菌产生原因 如上面所述，耐药细菌及基因在人体、动物及环境中的传播，可被看作是在宏观层面上微生物耐药性的适应性进化方式和途径，而耐药基因通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT），在微生物之间的传播是耐药性物种间传播的重要渠道。能够在物种间通过可移动遗传元件进行传播的耐药基因，代表了更高的风险等级，人们将这类耐药基因称为可移动耐药基因，以区别于不能够传播的固有耐药基因。在已知的细菌中，可移动的耐药基因主要是存在于4个门的细菌中，即变形菌门（Proteobacteria）、硬壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）和放线菌门（Actinomycetes）。值得注意的是，无论在哪个细菌门中，细菌的种属进化关系越近，细菌之间的耐药基因转移频率也就越高；即使细菌处于不同的生态系统之中，也会依然如此。 在我国的水产养殖过程中，经常被采用的一些养殖技术，不仅不利于减少细菌耐药基因的水平转移，反而是会加速这种耐药基因转移速度的。上述提到的细菌种属进化关系决定了耐药基因在细菌间的转移范围，而生态系统的差异仅仅起到了一定的屏障作用。已经有研究结果证明，虽然来自动物的细菌中可移动耐药基因的数量高于来自人体、水生环境、陆生环境的细菌中可移动耐药基因的数量，但是，来自人体、水生环境、陆生环境的细菌则是分别与动物细菌共享更多的耐药基因的。这里就有了一个问题，是值得我国部分水产养殖业者给予高度重视和注意的，因为有研究结果证明，无论哪个国家人群肠道菌群均与鸡肠道菌群共享最多数量的可移动耐药基因，而且这些共享的耐药基因在已知的人类病原中广泛存在。现在有些地方水产养殖业者正在利用比较廉价的鸡肠，在未经任何处理的情形下，就将其作为斑点叉尾鮰（Ietalurus punetaus）、乌鳢（Ophiocephalus argus）等养殖鱼类的饵料投喂。鸡肠道中细菌携带的可移动耐药基因是否有可能转移至鱼类肠道菌群中，而鱼类肠道菌群中的可移动耐药基因是否可以转移至人类肠道菌群中？这是值得我们高度关注与深入研究的问题。 在我国在悠久的水产养殖历史中，总结出来的既经济又高效的水产养殖技术之一，是利用各种畜禽的排泄物，将其作为有机肥投放到养殖水体中实施所谓的施肥养鱼。这种养殖技术在没有发现和使用抗菌药物之前，可能是没有任何问题的。而当养殖业者将大量抗菌药物作为养殖畜、禽的促生长剂和预防其疾病的常用药物后，养殖畜、禽的粪便中的细菌就已经携带了大量的耐药基因。通过这些畜、禽排泄物中残留的抗菌药物和耐药细菌，进入到养殖水环境中后，不仅难以去除，并且可以长时间的积累、长距离的迁移，以及向其他介质的释放。由于长时间并大量地使用这类畜、禽排泄物在养殖水体中施肥，就会导致养殖水环境成为巨大的耐药基因储蓄库，以及成为耐药基因扩散和演化的媒介，随时有可能转移到人类肠道微生物中，对人类健康造成严重威胁。虽然这种潜在的环境和健康风险已经引起了相关科学家、公众和政府的广泛关注，但是，目前我国对于这种水产养殖技术引起的耐药基因的传播、扩散机制尚未进行系统的研究与评价。为了抗菌药物在畜牧、水产养殖业和医疗保健行业的管理措施制定提供科学依据，开展深入研究耐药基因和细菌耐药性在水产养殖环境中的迁移、扩散规律是十分必要的。 此外，我国提倡在水产养殖过程中，实施所谓的“四消”的措施（即苗种消毒、饵料消毒、工具消毒和食场消毒）以防控各种疾病的发生。包括甲醛、各种氯制剂、碘制剂和季铵盐等化学消毒剂，在水产养殖过程中是被经常使用的。这些化学消毒剂无论是降解或者未降解的残留物，在养殖水体中均可以污染整个生态系统，影响其中的微生态种群结构。有大量的研究结果已经证明，抗菌药物与消毒剂的某些耐药机制是交叉的，如对苯扎溴铵耐受的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）相比敏感的金黄色葡萄球菌对苯唑西林（Oxacillin）的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）提高了8倍。已经证实，使用亚致死剂量的消毒剂，无论是使用氯制剂还是季铵盐类消毒剂，均可导致在选择性留下消毒剂耐受菌株的同时，也富集出了对抗菌药物具有耐受性的耐药菌和耐药基因。 综上所述，为了让抗菌药物在控制人类细菌性疾病的过程中，能发挥更长时间的作用，延缓“后抗生素时代”的到来，我们除了在水产养殖动物疾病防控过程中，要尽力做到科学地使用抗菌药物，以减缓耐药细菌的出现外，还有必要改变我国的传统水产养殖技术与方法，以避免细菌耐药基因的快速转移。与此同时，我们还要积极地寻求能替代抗菌药物功能的新物质和技术。 |
